Leberschäden bei Kindern als Folge von COVID-19?

„Es gibt vielfältige Gründe, warum Kinder eine akute Hepatitis haben können. Nicht immer kann man eine klare Ursache identifizieren. Die in dieser israelischen Studie beschriebenen Einzelfälle weisen einen gewissen zeitlichen Zusammenhang auf, der aber von Fall zu Fall so unterschiedlich ist, dass ein kausaler Zusammenhang spekulativ bleibt.“

„Das gute Ansprechen auf Kortison weist auf eine überschießende Immunreaktion als wichtigen Mechanismus der Krankheitsentstehung hin. Unklar bleibt jedoch, wogegen sich diese Immunreaktion richtet. Ein SARS-CoV-2-Nachweis im Gewebe fehlt, sodass durchaus auch andere Alltagsviren ebenso wie eine autoimmune Hepatitis infrage kommen. Für einen Zusammenhang mit der Impfung gibt es gar keinen Anhalt.“

„Im European Reference Network Hepatological Diseases haben wir eine europaweite Datenerhebung durchgeführt, die bisher nur einen sehr geringen Anstieg solcher Fälle aufweist [1]. Gemeinsam mit der European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) werden wir diese Entwicklung im Auge behalten.“

„Es handelt sich bei dieser Arbeit von Cooper et al. um retrospektive Fallberichte. Es wurden also keine standardisierten Daten erhoben, um die Ursache der Lebererkrankungen zu erforschen, sondern es wurden bereits vorliegende Angaben zu den klinischen Verläufen gesammelt. Mit einer Anzahl von insgesamt fünf Fällen ist diese Fallserie sehr klein. Das gilt im Besonderen, wenn man bedenkt, wie heterogen die Gruppe von Patienten ist: Ein junger Säugling mit einem Alter von drei Monaten sowie ein Kind im Alter von 13 Jahren werden hier gemeinsam präsentiert, obwohl in diesen Altersgruppen sehr unterschiedliche Aspekte und mögliche Ursachen berücksichtigt werden müssen.“

„Die Fälle traten im Jahr 2020 und 2021 auf. Ob es sich für diesen Zeitraum um eine zu erwartende Anzahl von Fällen für ein bestimmtes Einzugsgebiet handelt, oder dies statistisch deutlich über dem mehrjährigen Durchschnitt liegt, bleibt unklar. Auch sind die hier beschriebenen Fälle mit den zum Beispiel in Großbritannien aufgetretenen Fälle nicht gut vergleichbar. Hier waren die meisten der betroffenen Kinder zwischen zwei und fünf Jahre alt, die Fälle traten erst seit Januar 2022 auf.“

„Die Heterogenität der Fälle zeigt sich neben dem Alter der Patienten/innen auch im klinischen Verlauf. Während die beiden jüngeren Kinder (drei und fünf Monate) eine Lebertransplantation benötigten, wurden die drei älteren Kinder mit Steroiden behandelt. Bei den älteren Kindern (acht beziehungsweise 13 Jahre) sind auch die zeitlichen Verläufe äußerst variabel: Während ein Kind erst mehr als vier Monate nach der SARS-CoV-2-Infektion eine unklare Hepatitis entwickelte, trat bei dem 13-Jährigen die Hepatitis zum Zeitpunkt der SARS-CoV-2-Infektion selbst auf. Somit unterscheiden sich auch die möglichen Pathomechanismen in diesen Fällen stark. Hier muss erwähnt werden, dass immer wieder, auch bei Kindern, eine unklare Hepatitis oder ein unklares akutes Leberversagen auftritt, ohne dass sich eine Ursache finden lässt.“

„Es bleibt leider unklar, nach welchen Kriterien die fünf Fälle von den Autoren ausgesucht wurden: Haben sie alle Fälle mit unklarer Hepatitis in dem Zeitraum eingeschlossen, und hatten diese alle einen direkten oder indirekten Nachweis von SARS-CoV-2? Oder wurden Fälle von Hepatitis ohne Nachweis von SARS-CoV-2 mittels PCR oder Antikörpertest ausgeschlossen? Wie viele Kinder mit unklarer Hepatitis hatten in diesem Zeitraum keine SARS-CoV-2-Anamnese mit entweder bekannt positiver PCR in der Vorgeschichte oder Nachweisbarkeit von Antikörpern?“

„Insgesamt sind auch die Beschreibung und Aufarbeitung der einzelnen Fälle insuffizient. Hierzu möchte ich im Nachfolgenden ein paar Beispiele nennen: Bei den beiden Säuglingen wurden zum Beispiel IgG-Antikörper gegen SARS-CoV-2 nachgewiesen. In diesem Alter kann der Nachweis sowohl durch eine Infektion des Säuglings als auch durch eine Infektion der Mutter (Nukleokapsid-IgG-Antikörper oder Spike-IgG-Antikörper) oder Impfung der Mutter (Spike-Antikörper) erklärbar sein. Angaben über den Infektions- und Impfstatus der Mutter finden sich nicht. Es ist deshalb anhand der Beschreibung in dieser Fallstudie für mich somit nicht klar, ob die beiden Säuglinge überhaupt eine SARS-CoV-2-Infektion durchgemacht haben, oder ob lediglich die maternalen Antikörper der geimpften oder genesenen Mutter nachgewiesen wurden (Nestschutz).“

„Die erweiterte virologische Testung ist bei den Fällen ebenfalls nicht einheitlich und zum Teil unvollständig. So wurde bei keinem der Kinder eine akute Hepatitis-E-Virusinfektion ausgeschlossen. Meiner Meinung nach gehört der Ausschluss einer akuten Hepatitis-E-Virusinfektion jedoch unbedingt zu einer Abklärung einer akuten Hepatitis dazu. Insbesondere nach Verzehr von nicht ausreichend gegartem Fleisch oder Wurst kann es zu einer Infektion mit dem Hepatitis-E-Virus kommen.“

„Auch wurde laut der Tabelle 1 keine Diagnostik im Hinblick etwa auf eine Eisenspeichererkrankung durchgeführt. Ein Screening auf toxische Substanzen wird nicht erwähnt und es bleibt unklar, ob die Kinder darauf getestet wurden.“

„Die Diskussion in der Fallstudie enthält einige wichtige generelle Überlegungen zu einer möglichen Pathogenese. Die Studie hilft aber meines Erachtens bei der Ursachenfindung nicht entscheidend weiter. Der Titel ,Long COVID-19 Liver Manifestation in Children‘ ist also irreführend, da in dem Text kein Zusammenhang zwischen dem Krankheitsbild ,Long Covid‘ und den berichteten Hepatitis-Fällen nachgewiesen werden kann. Hier hätte man sich von den Autoren, den Reviewern und dem Journal gewünscht, die Veröffentlichung unter diesem Titel zu unterbinden. Er dürfte so insbesondere Laienleser/innen in die Irre führen, und einen nachgewiesenen Zusammenhang zwischen einer SARS-CoV-2-Infektion bei Kindern und einer schweren Leberschädigung suggerieren. Das kann unbegründete Ängste auslösen.“

„Konkrete Empfehlungen lassen sich aus den fünf Fällen nicht ableiten. Zusammenfassend sollten die aktuell berichteten Fälle von schwerer akuter Hepatitis bei (Klein-)Kindern sorgfältig medizinisch aufgearbeitet werden. Eine Beteiligung von SARS-CoV-2 ist aber weiterhin weder bewiesen noch ausgeschlossen.“

„Die Fallstudie zeigt für fünf Kinder mit schwerer Hepatitis bis hin zum Leberversagen eine vorangegangene COVID-19-Infektion auf. Andere Virusinfektionen, insbesondere adenovirale Infektionen wurden nicht beschrieben. Auch andere Ursachen eines Leberversagens konnten nicht gefunden werden. Der zeitliche Verlauf legt einen Zusammenhang mit der vorangegangenen Coronavirusinfektion nahe. Eine akute Hepatitis durch COVID-19 war bei Kindern bereits berichtet worden [2]. Ähnliche Zusammenhänge sind in Einzelfällen auch bei Erwachsenen beschrieben worden [3]. Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen haben ein höheres Risiko für schwere Verläufe der Coronainfektion [4]. Das Coronavirus kann grundsätzlich die Leber infizieren [5], allerdings ist das Phänomen einer postinfektiösen Hepatitis oder Begleithepatitis im zeitlichen Abstand zur Infektion möglicherweise eher auch Ausdruck eines Einwanderns von aktivierten Immunzellen in die Leber, die dort eine unspezifische Entzündung vermitteln können. Eine solche Bystander-Hepatitis ist zum Beispiel für die Influenzainfektion in Tiermodellen beschrieben [6]. In der Summe ist der Zusammenhang der Hepatitis mit der vorangegangenen COVID-19-Infektion in der Fallserie plausibel.“

„In den Fallberichten wurden drei der Kinder mit immunsuppressiver Therapie mit Kortikosteroiden behandelt, woraufhin es zu einer deutlichen Besserung der Hepatitis kam. Ein solches Ansprechen würde zusammen mit der Anreicherung von Immunzellen in den entzündeten Lebern, die histologisch untersucht wurden, zu einer Immunvermittelten Ursache der Hepatitis passen. Eine Steroidtherapie ist die langjährig bewährte Standardtherapie für die Initialbehandlung autoimmuner Lebererkrankungen, die Fallserie kann eine Wirksamkeit bei den behandelten Kindern jedoch nicht formal beweisen, auch wenn der klinische Verlauf dies nahelegt.“

„Die Gründe für die Häufung der Leberschäden bei Kindern sind nicht verstanden und sollten hinsichtlich der virologischen und immunologischen Mechanismen genauer untersucht werden. Die Kinder waren aller Wahrscheinlichkeit nach – es wird in der Studie nicht explizit erwähnt – nicht gegen das Coronavirus geimpft. Das ist auch aufgrund des Alters und des Zeitpunktes des Auftretens der Hepatitis, bevor die Impfung für Kinder zugelassen wurde, anzunehmen. Ob eine Impfung das Auftreten einer postinfektiösen Hepatitis verhindert hätte, kann aus der Studie nicht abgeleitet werden.“

Auf die Frage, ob man trotz der bisher wenigen Fälle im deutschsprachigen Raum noch mit mehr rechnen muss:
„Es ist spekulativ, aber die Assoziation mit einer vorangegangenen COVID-19-Infektion lässt befürchten, dass im Rahmen des Pandemiegeschehens weitere Fälle auch im deutschsprachigen Raum auftreten können.“