Entstehung von unspezifischen Angstreaktionen

„Wie in der Einleitung beschrieben, stellt diese Arbeit eine ,Synthese‘ von zwei Forschungsgebieten dar:“

„Zum einen geht es um die Untersuchung des Gedächtnis mittels der Darstellung von Engrammen – eines Ensembles von aktivierten Neuronen – zu einem gewissen Zeitpunkt –  hier während des Traumas beziehungsweise der Konditionierung. In einer vorangegangenen Arbeit wurde schon gezeigt, dass bezogen auf die Kontext-Konditionierung die Größe eines Engramms im dorsalen Hippocampus mit einer stärkeren Generalisierung der Furcht einhergeht. Hierbei spielen die sogenannten Parvalbumin(PV)-Interneurone eine Rolle, die eine hemmende Wirkung auf erregende Neuronen haben können. Weniger Hemmung durch die PV-Neuronen auf die erregenden Neuronen im Hippocampus ,vergrößerte‘ das Engramm und somit die Generalisierung. In dieser nun vorgestellten Arbeit fokussierten sich die Autoren auf die Amygdala – eine Gehirnregion, welche im Speziellen auch bei furchterregenden Ereignissen und Traumata eine große Rolle spielt. Die Autoren fragten nun, ob Stress einen Einfluss auf die Generalisierung der Konditionierung hat. Der Stress wurde akut durch Immobilisierungsstress (Maus steckt 30 Minuten in Plastikröhrchen; Anm. d. Red.) oder der akuten Gabe von Stresshormonen induziert. In diesem experimentellen Ansatz wurde auch eine Generalisierung der Furcht festgestellt – ausgelöst durch den hinzugefügten Stress.“

„Des Weiteren zeigt die Studie, dass Endocannabinoide an den Synapsen der PV-Neuronen auf die erregenden Neuronen in der lateralen Amygdala (LA) eine Rolle spielen. Überraschend ist, dass hierbei nicht Arachidonoylglycererol (2-AG), sondern Anandamid (AEA) als das wesentliches Endocannabinoid agieren soll. Die überwiegende Literatur bezüglich der Endocannabinoid-abhängigen Modulation der synaptischen Transmission betrifft 2-AG, wobei 2-AG retrograd die Ausschüttung von GABA hemmen kann. Ebenfalls standen im Fokus der Endopcannabinoid-abhängigen Modulation der synaptischen Übertragungsmechanismen nicht die PV-Interneuronen, sondern die sogenannten CCK-Interneuronen (Cholecystokinin = CCK). Diesbezüglich ist die Funktion von CB1-Cannabinoid-Rezeptoren in PV-Neurone ebenfalls sehr bemerkenswert.“

„Die Arbeit kann als konsequente Weiterführung von zahlreichen Arbeiten gesehen werden und verschafft eine mechanistische Grundlage, um frühere experimentelle Daten zu deuten. Die Arbeit ist sehr, sehr umfangreich, komplex und exzellent durchgeführt, aber eröffnet keine grundsätzlich neuartige Sichtweise – weder auf die Funktion von Engrammen in der Furchtgeneralisierung noch auf die Funktion von den Endocannabinoiden bei der Hemmung der Neurotransmission.“

„Die Methodik ist Weltspitze und die Experimente sind mit den state-of-the-art Techniken durchgeführt worden. Die Untersuchungen fokussieren sich auf die Zeit der Konditionierung (der Induktion des Traumas) und kurze Zeit (wenige Tage) danach. Es wurde hier ein Mechanismus vorgeschlagen, der zur Zeit des Traumas die Generalisierung beeinflusst. Das ist sehr relevant und interessant. Andere Mechanismen können aber durch die Studie nicht ausgeschlossen werden.“

„Der Elektroschock kann sicherlich eine starke Furchtkonditionierung in den Mäusen erzeugen und neurophysiologische Ereignisse bewirken, welche beim Menschen in ähnlicher Weise vorkommen. Furcht ist evolutionär sehr konserviert, und ist zumindest zum Zeitpunkt des Traumas doch stark entkoppelt von kognitiven Prozessen, welche beim Menschen sicherlich besser ausgebildet sind als im Nagetier. Ob die verwendete Intensität des Elektroschocks tatsächlich ein Trauma im Nager bewirkt, kann hier nicht beurteilt werden. Es wurden in Nagern PTSD-Modelle entwickelt, welche mit sehr viel stärkeren Schockintensitäten arbeiten. Die Gabe von CORT ist ein Modell der Stressgabe.“

„Die Frage inwiefern sich aus dieser Mausstudie Behandlungsimplikationen ergeben können ist natürlich genau der kritische und zentrale Punkt und erklärt möglicherweise auch, warum präklinische Forschung zwar oft sehr interessante Ideen generiert, aber in der Translation zum Menschen scheitern.“

„Zum einen ergründet diese Arbeit Mechanismen zum Zeitpunkt der Konditionierung beziehungsweise des Traumas. In der Realität wissen die Menschen nicht im Voraus, wann ein Trauma auf sie einwirkt. Man könnte vorschlagen, präventiv die Synthese von AEA zu inhibieren, zum Beispiel bei Soldaten oder Feuerwehrleuten, wo eine gewisse Wahrscheinlichkeit eines Traumas besteht.“

„Des Weiteren kann das angewandte Modell nicht als Mausmodell von PTSD gesehen werden, da die Schock-Intensität nicht stark genug ist. Bei PTSD spielen auch Langzeit-Effekte eine große Rolle. Diese wurden hier nicht untersucht.“

„Außerdem ziehen diese Experimente die interindividuelle Variabilität nicht in Betracht. Es ist bekannt, dass beim Menschen nach einem starken Trauma nur ein Bruchteil der Personen eine PTSD entwickeln. Diese Arbeit motiviert, neue Studien zu entwerfen, um solche neuen Fragestellungen zu verfolgen.“

„Diese Arbeit diskutiert beispielweise nicht die Publikationen von Frau Irit Akirav [1] bezüglich der positiven therapeutischen Wirkung der Verstärkung von AEA nach dem Trauma. Frau Akirav untersuchte eine nicht Generalisierung nach der Kontext-Konditionierung. Als sie die Ratten eine Stunde nach der Trauma-Induktion mit dem FAAH-Inhibitor (Fettsäureamid-Hydrolase ist ein Enzym, das im Endocannabinoid-Stoffwechsel beteiligt ist; Anm. d. Red.) behandelte, führte dieser zu erhöhten AEA. Der Effekt – weniger Freezing nach Trauma-Kontext-Exposition – ist sehr langanhaltend. AEA ist also nicht immer schlecht, das Outcome der AEA-Modulation hängt vielmehr davon ab, wann die Modulation gemacht wird, beispielsweise vor oder nach dem Trauma. Ich hätte mir hierzu eine etwas bessere Diskussion im Paper vorstellen können, in der die Differenzierung der Mechanismen während, beziehungsweise kurz nach dem Trauma, und dann später in den Phasen des Erinnerns an das Trauma thematisiert wird, was ja genau das Problem bei den PTSD-Patienten darstellt.“

„Die Bildung von starken Erinnerungen nach einer Stressbelastung ist ein adaptives Phänomen, das dazu beiträgt, ähnliche Situationen zu vermeiden und zukünftige Bewältigungsstrategien zu verbessern. Die Generalisierung von Merkmalen, die mit der belastenden Situation verbunden sind, ist notwendig, um ähnliche Situationen zu erkennen. Eine zu starke Generalisierung kann jedoch zur Entwicklung einer posttraumatischen Belastungsstörung oder einer generalisierten Angststörung führen. Die Autoren identifizierten den zellulären, molekularen Mechanismus der Generalisierung des Stressgedächtnisses. Die Identifizierung des Hirnbereichs – laterale Amygdala – und des Zelltyps – PV+ GABA-erge Neuronen – ist von großem wissenschaftlichem Interesse. Die Identifizierung der Hauptakteure dieses Prozesses – die Stresshormone und das Cannabinoidsystem – bietet außerdem die Möglichkeit einer wirksameren Behandlung von PTBS und generalisierter Angststörung.“

„Die Autoren kombinierten auf elegante Weise die klassischen Verhaltensmodelle mit pharmakologischen, molekularbiologischen und histologischen Methoden. Zur Beantwortung einiger Fragen setzten sie mehrere, sich ergänzende Methoden ein, was die Aussagekraft ihrer Ergebnisse deutlich erhöhte.“

„Die Stressreaktion selbst – wie Erhöhung des Blutdrucks, Ausschüttung von Stresshormonen, Ausbildung eines Stressgedächtnisses – ist unabhängig vom Auslöser immer gleich. So löst ein Elektroschock durch einen Gitterboden – kein Elektroschock auf das Gehirn wurde in dieser Studie verwendet – bei einer Maus eine ähnliche Reaktion aus wie der Aufenthalt in einem potenziellen Gefahrenbereich oder jede andere Stresssituation beim Menschen. Auch die zugrundeliegenden physiologischen, zellulären und molekularen Mechanismen sind praktisch identisch, so dass die Ergebnisse dieser Tierstudie sehr gut auf den Menschen übertragbar sind.“

„Eine pharmakologische Behandlung zur Prävention einer posttraumatischen Belastungsstörung oder einer generalisierten Angststörung ist erst nach der Stresssituation möglich, da es praktisch unmöglich ist, eine Stresssituation vorherzusagen. Diese neuen Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine pharmakologische Blockade des Cannabinoidsystems – und nicht die Aktivierung des Systems durch Cannabis, die hier einen negativen Effekt hätte – oder eine Blockade der Stresshormonrezeptoren das Risiko für stressbedingte Erkrankungen deutlich senken könnte.“

„Es ist inzwischen allgemein akzeptiert, dass Erinnerungen in Form sogenannter Engramme gespeichert werden. Dabei handelt es sich um spezifische Gruppen von Neuronen (Ensembles), die während eines Ereignisses aktiviert und durch synaptische Veränderungen stabilisiert werden. Bei der Erinnerung an das betreffende Ereignis oder an entsprechende Erfahrungen wird dieses Ensemble erneut aktiviert. Engramme sind somit die biologische Grundlage für die Speicherung von Erlebnissen und Informationen über längere Zeiträume.“

„Die vorliegende Studie zeigt, wie Stress beziehungsweise das Stresshormon Corticosteron die Ausbildung solcher Engramme in der lateralen Amygdala stört. Dadurch geht die Spezifität der Erinnerung verloren und es kommt zu einer generalisierten Angstreaktion. Das heißt, auch bei einer Exposition gegenüber nicht traumatischen Ereignissen tritt eine Angstreaktion auf. Die Studie ist insofern neu und von herausragender Bedeutung, als sie erstmals Mechanismen auf molekularer und Netzwerkebene aufzeigt, die der stressinduzierten Generalisierung des Angstgedächtnisses zugrunde liegen. Die hier entschlüsselten Mechanismen spielen möglicherweise auch bei der Entstehung von Angsterkrankungen oder posttraumatischen Belastungsstörungen eine zentrale Rolle.“

„Das Forscherteam verwendet die gesamte Bandbreite moderner neurowissenschaftlicher Methoden, um stressabhängige Mechanismen einer Generalisierung des Angstgedächtnisses auf molekularer Ebene sowie auf der Ebene neuronaler Netzwerke zu entschlüsseln. Die Untersuchungen zeigen, dass Stress beziehungsweise erhöhte Corticosteronspiegel zu ausgedehnteren beziehungsweise weniger spezifischen Gedächtnis-Engrammen führen. Die Studie belegt in einer Vielzahl überzeugender Experimente und sinnvoller Kontrollen, dass das Stresshormon Corticosteron zu einer vermehrten Freisetzung des Endocannabinoids Anandamid führt. Dieses reduziert wiederum die Aktivität der hemmenden Parvalbumin-positiver Neuronen in der lateralen Amygdala und ermöglicht somit eine vermehrte Aktivierung und Integration exzitatorischer (erregender, Anm. d. Red.) Neurone in das neuronale Engramm Ensemble. Dies führt schließlich zu einer verminderten Spezifität der Erinnerung und in der Folge zu einer generalisierten Angstreaktion.“

„Einziges Manko der Studie ist, dass sie nicht zeigt, wie Corticosteron eine vermehrte Freisetzung des Endocannabinoids Anandamid reguliert. Der Glucocorticoid-Rezeptor fungiert primär als Transkriptionsfaktor, allerdings sind die verwendeten experimentellen Zeiträume zu kurz, um signifikante Veränderungen auf der Genexpressionsebene anzunehmen. Vermutlich handelt es sich hier um sogenannte nicht-genomische Corticosteron-Effekte, deren molekulare Mechanismen allerdings noch weitgehend unklar sind und auch in der vorliegenden Studie keine Erwähnung finden.“

„Die Erkenntnisse der Studie sind ohne Zweifel auch auf andere Säugetiere, einschließlich den Menschen, übertragbar. Stress führt auch beim Menschen zu einer Aktivierung der Stresshormonachse, die letztendlich in einer Ausschüttung von Cortisol mündet. Die in der Studie verwendeten Elektroschocks bei der Maus sind durchaus mit emotional belastenden und traumatischen Erlebnissen beim Menschen vergleichbar. Beide Fälle führen zu einer maximalen Aktivierung der Stresshormonachse und entsprechend hohen Cortisolspiegeln im Blut. In dieser Studie ist es dabei zentral, dass bereits vor dem eigentlichen traumatischen Ereignis – dem Elektroschock – erhöhte Konzentrationen des Stresshormons Corticosteron vorliegen, welche die Ausbildung des spezifischen Gedächtnis-Engramms stören und letztendlich zu einer generalisierten Angstreaktion führen.“

„Die Studie zeigt, dass eine gestörte Ausbildung von Gedächtnis-Engrammen in der lateralen Amygdala zu einer generalisierten Angstreaktion führen kann. Dabei liegt der Fokus der Studie auf der Aufklärung der Mechanismen, die der beobachteten generalisierten Angstreaktion zugrunde liegen. Im Zusammenhang mit einer möglichen Behandlung zeigen die Autoren zum Abschluss ihrer Studie, dass die systemische Gabe eines Antagonisten des Glucocorticoid-Rezeptors (RU486) oder eines Inhibitors der Synthese eines der Endocannabinoide (LEI-401) die stressinduzierte Generalisierung der Angstreaktion verhindern kann. Hier ist allerdings zu bedenken, dass die Behandlung in der Studie primär präventiv erfolgte, das heißt jeweils eine halbe Stunde vor der Verabreichung des Elektroschocks. Im Gegensatz dazu liefern die Ergebnisse dieser Studie keine Anhaltspunkte dafür, dass sich einmal etablierte, unspezifisch generalisierende Gedächtnis-Engramme mit Hilfe dieser Antagonisten beziehungsweise Inhibitoren im Nachhinein auflösen lassen.“

„Ausgehend von diesen Befunden wäre eine Verwendung von bereits zugelassenen Substanzen unter Stressbedingungen denkbar. Dazu gehört der Antagonist des Glucocorticoid-Rezeptors: RU486 beziehungsweise Mifepriston (Handelsname Mifegyne) ist auch als ‚Abtreibungspille‘ bekannt. Es wird aber auch zur Behandlung des Cushing-Syndroms verwendet (Handelsname Korlym), bei dem die Patienten unter stark erhöhten Cortisol-Werten leiden und deren Auswirkungen sich so begrenzen lassen. Mifepristion wurde bereits in klinischen Studien zur Behandlung von PTSD eingesetzt, allerdings waren die Behandlungserfolge bisher eher begrenzt bis nicht vorhanden [2]. Dies liegt aber vermutlich unter anderem daran, dass sich einmal etablierte unspezifische Engramme schwer wieder auflösen lassen.“

„Wie auch die Studie zeigt, würde daher eine präventive Anwendung am ehesten Sinn ergeben. Personen, die einem potenziell traumatischen Ereignis ausgesetzt werden, wie zum Beispiel Rettungskräfte und Soldaten, könnten auf diese Weise möglicherweise vor der Entwicklung einer posttraumatischen Belastungsstörung oder Angststörung geschützt werden. Neben dem Zeitpunkt und der Dauer der Behandlung sind jedoch auch mögliche Auswirkungen auf das körpereigene Stresshormon- und Endocannabinoid-System außerhalb der lateralen Amygdala kritisch zu berücksichtigen. Die entsprechend der Vor- und Nachteile müssten dann abgewogen werden. Meines Wissens gibt es diesbezüglich aber noch keine klinischen Studien.“

„LEI-401 ist nicht zugelassen und ich bin mir nicht sicher, ob diesbezüglich bereits klinische Studien laufen oder angedacht sind. Aber zumindest steht ein spezifischer und für das Zentrale Nervensystem gängiger Inhibitor zur Verfügung, der eine Blockade der Anandamid-Synthese erlauben würde [3].“