Gerinnungsstörungen und Embolien als Folge einer COVID-19 Erkrankung?

„In der Hamburger Kohorten-Studie wurden zwölf an COVID-19 verstorbene Patienten einer detaillierten Autopsie unterzogen. Hierbei zeigte sich überraschend, dass mehr als die Hälfte der Patienten eine tiefe Venenthrombose durchgemacht hatten und bei einem Drittel sogar eine Lungenembolie nachweisbar war. Offensichtlich führt eine Infektion mit SARS-CoV-2 zu einer gesteigerten Formation von Blutgerinnseln, die bei Auftreten von Lungenembolien auch als Todesursache bei einem Teil der Patienten in Frage kommt.“

„Auch wenn die exakten Mechanismen noch weiter aufgeklärt werden müssen, ist bekannt, dass Endothelschädigungen in Organen und Gefäßen durch die Virusinfektion kritische Faktoren für die Gerinnungsneigung aktivieren, wie zum Beispiel den Von-Willebrand-Faktor. Von besonderer Bedeutung scheint jedoch eine überschießende Entzündungsreaktion zu sein – eine sogenannte Hyperinflammation –, die auch zur Gerinnungsneigung beiträgt.“

„Man muss davon ausgehen, dass die Gerinnungsstörungen etwa die Hälfte aller COVID-19-Patienten betreffen kann. Von daher ist auf der einen Seite eine vorbeugende niedrig-dosierte Heparinisierung zur Vermeidung von Embolien bei COVID-19-Patienten zu diskutieren (Heparin ist eine die Blutgerinnung hemmende Substanz; Anm. d. Red.). Auf der anderen Seite ist bei Nachweis von manifesten Embolien, zum Beispiel durch ein initiales CT der Lunge oder auch durch bestimmte Parameter im Blut (D-Dimer), rasch auch eine Vollantikoagulation mit hochdosiertem Heparin zu erwägen. Zusätzlich gibt es Ansätze, die Hyperinflammation bei COVID-19-Patienten durch Medikamente, die das überschießende Immunsystem blockieren, wieder unter Kontrolle zu bringen.“

„Es ist bekannt, dass ACE2-Rezeptoren im Lungengewebe sehr hoch exprimiert sind. Derzeit gibt es jedoch Vermutungen, dass noch weitere Rezeptoren den Eintritt von SARS-CoV-2, zum Beispiel im Bereich der Nasenschleimhaut, erleichtern können. Ein therapeutisches Prinzip könnte die Manipulation der ACE2-Rezeptorexpression sein, um durch Herunterregulation dieser Rezeptoren den Eintritt von SARS-CoV-2 frühzeitig zu unterbinden und damit schwere Krankheitsverläufe zu verhindern.“

„In einer randomisierten Studie, die an der Universität Innsbruck und der Ludwig-Maximilians-Universität in München läuft, wird derzeit untersucht, ob das Absetzen von ACE-Blockern einen Einfluss auf die Expression von ACE2-Rezeptoren und damit auch auf die Schwere der COVID-19-Infektion hat. Ergebnisse der Studie, die circa 800 Patienten mit COVID-19 einschließen wird, werden in den nächsten Monaten erwartet. Eine andere Studie zielt auf die Blockade der Hyperinflammation mittels des IL6-Rezeptor-Blockers Tocilizumab ab. Diese Studie ist bereits in Deutschland angelaufen. Auch Medikamente, die in der Behandlung von Lymphom- und Leukämiepatienten eingesetzt werden, sogenannte BTK-Inhibitoren, könnten bei COVID-19 eine Rolle spielen, indem sie die Entzündungsreaktion herunterregulieren und dadurch schwere Lungenschädigungen verhindert werden könnten. Eine erste Studie wird in Kürze in Deutschland starten.“

„Nachdem bekannt ist, dass auch niedrige Sauerstoffsättigungen eine Gerinnungsneigung verstärken können, ist ein Prinzip in der Behandlung von COVID-19-Patienten, eine ausreichende Sauerstoffsättigung im Blut zu erzielen. Dies wird zum Beispiel durch sogenannte High-flow Sauerstoff-Therapien ermöglicht. Hierbei erhält der Patient hohe Sauerstoffmengen (bis zu 14 Liter pro Minute) über eine Maske zugeführt, ohne dass er invasiv beatmet werden muss. Falls dieses Verfahren nicht erfolgreich ist, muss eine Intubation im Sinne einer invasiven Beatmung mit Unterstützung durch ein Beatmungsgerät erfolgen. Eine weitere Steigerung stellt eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) dar. Hierbei wird Blut des COVID-19-Patienten außerhalb des Körpers durch eine künstliche Membran geführt, die einen Sauerstoffaustausch, quasi wie in einer gesunden Lunge, ermöglicht.“

„Die Ergebnisse der Studie sind klinisch interessant und in dieser Form und diesem Umfang neu. Bislang gibt es nur sehr wenige durchgeführte Autopsien an COVID-19 verstorbenen Patienten. In der hier vorgelegten Studie werden zwölf COVID-19-Patienten postmortem mittels Computertomographie und Autopsie inklusive histologischer Proben untersucht. Die wichtigsten Ergebnisse sind die überraschend hohe Rate an tiefen Venenthrombosen und arteriellen Lungenembolien, die sich zu Lebzeiten unter anderem nicht als evident erwiesen haben. Die klinische Bedeutung dieser Studienergebnisse müssen vorsichtig bewertet werden. Wie die Autoren schreiben, werden nur zwölf Patienten untersucht. Eine abgeleitete klinische Konsequenz der Studie wäre, wie die Autoren das auch diskutieren, dass man bei Patienten mit einer COVID-19-Infektion nicht nur eine Thromboseprophylaxe, sondern sogar eine Vollantikoagulation durchführen sollte. Ein solches Vorgehen kann man noch nicht als gesichert oder als Standard ansehen.“

„Wir sehen bei uns im klinischen Alltag von COVID-19 positiven Patienten auch vermehrt Hinweise für prokoagulatorische Blutveränderungen. Dazu zählen zum Beispiel d-Dimer und Fibrinogen-Veränderungen und klinische Zeichen von Gerinnungsstörungen. Es ist noch zu früh, aus diesen ersten Beobachtungen therapeutische Schlüsse zu ziehen. Es gilt eher, diese Muster zu erkennen und mit größeren Zahlen von Patienten zu unterlegen und gegebenenfalls auch klinische Studien durchzuführen. Eine generelle Vollantikoalugation bei COVID-19-Patienten durchzuführen, wäre aus meiner Sicht nicht gerechtfertigt. Allerdings sollte man mindestens eine strenge Thromboseprophylaxe durchführen.“

Auf die Frage, welche Zusammenhang der Eintrittsrezeptor ACE2 des Virus mit den Vorkommnissen im Blutgefäßsystem hat:
„Das sind zwei verschiedene Befunde, die man zur Zeit nicht durcheinander bringen sollte. Die pathophysiologische Erkenntnis über das Eindringen des Virus in die Wirtszelle über den ACE2-Rezeptor kann nicht mit den Veränderungen der Gefäßregulation beziehungsweise Gerinnungstörungen zusammen gebracht werden. Ersteres spielt für die Virusreplikation eine Rolle, zweiteres, also die Gerinnungsveränderung, wird wahrscheinlich durch pathophysiologische Veränderungen am Endothel entstehen. Hier konnte (noch) kein Zusammenhang dargestellt werden.“

Auf die Frage, welche klinischen Studien Antworten auf wichtige Fragen liefern könnten:
„Einerseits Studien zu niedrig dosierter Antikoagulation versus hoch dosierter Antikoagulation zur Therapie. Hier gibt es bereits international angemeldete Studien von einigen Arbeitsgruppen. Andererseits Studien zum Einfluss einer Therapie mit ACE2-Hemmern auf das Outcome von COVID-19-Infektionen. Darüber werden letztendlich große Registerstudien Auskunft geben können“

„Nach den ersten Empfehlungen bezüglich der Indikation für die Intubation und mechanische Beatmung haben sich diese im Verlauf der Pandemie doch geändert. Es muss im individuellen Fall geklärt werden, ob ein Patient von einer Intubation profitiert oder man gegebenenfalls doch noch eine konservative Sauerstofftherapie durchführen kann – Sauerstoffgabe, Highflow oder nicht-invasiver Beatmung (NIV). Ob hier eine geänderte Strategie in der Antikoagulation ein anderes Vorgehen empfiehlt, ist momentan noch viel zu früh zu behaupten.“

„Seit Dezember 2019 hat sich die severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV-2) Infektion ausgebreitet und eine globale Pandemie erzeugt, mit ungeahnten Folgen für Gesundheitssysteme und das öffentliche Leben weltweit. Mittlerweile sind Millionen von Menschen infiziert, mehr als 200.000 an der Infektion verstorben, und noch mehr Menschen von den Folgen der Pandemie betroffen.“

„Während primär die Lungen und das respiratorische System betroffen sind, mehren sich die Daten zu pulmonalen Thrombosen und Lungenembolien, besonders in Patienten auf Intensivstationen mit Pneumonie. Aus rezenten Studien ist aber abzulesen, dass die Häufigkeit von akuten Pulmonalembolien bei COVID-19 höher ist als bei nichtinfizierten kritisch kranken Patienten.“

„Wichmann et al. haben bei der autoptischen Aufarbeitung von zwölf an COVID-19-Pneumonien verstorbenen Patienten bei sieben Patienten (58 Prozent) tiefe Beinvenentrombosen gefunden. Vier Patienten verstarben an akuter Lungenembolie. Die vorliegenden Befunde erhärten Berichte von einer COVID-19-assoziierten Störung der Blutgerinnung, die vor allem in einer Erhöhung der zirkulierenden Fibrinspaltprodukte und manchmal in einer Verbrauchskoagulopathie (viele Blutgerinnsel verbrauchen die zur Verfügung stehenden Gerinnungsfaktoren und dazu nötigen Blutplättchen, sodass mehr Blutungen entstehen; Anm. d. Red.) besteht.“

„Die Charakteristika der Lungenembolien weichen von den klassischen akuten Lungenembolien insofern ab, als überwiegend männliche Patienten betroffen sind, und die klassischen Risikofaktoren weniger häufig vorhanden sind. Die mechanistische Erklärung für den prothrombotischen Zustand unter SARS-CoV-2-Infektion legt eine entzündliche Ursache nahe. Forschungsprojekte, die die Aufklärung der SARS-CoV-2-bedingten vaskulären Thrombose zum Inhalt haben, sollten unterstützt werden.“

„Die genauen Risiken einer induzierten Lungenembolie im Rahmen einer COVID-19-Erkrankung sind nicht bekannt, weil die bisherigen klinischen Studien einige deutliche Einschränkungen hatten. Sie waren in der Regel klein, umfassten also nur kleine Patientenkollektive, wie auch diese Autopsie-Studie, oder man wusste retrospektiv nicht mehr genau, nach welchen Kriterien die Patienten auf Lungenembolie untersucht wurden. Wir können momentan nur raten, dass von den COVID-19-Patienten wahrscheinlich ein Viertel, vielleicht sogar 30 oder 35 Prozent Thrombosen oder Lungenembolie entwickeln werden im Laufe des Krankenhausaufenthaltes. Bei Werten über 30 Prozent wäre ich vorsichtig, ich denke nach den bisherigen Daten, dass es etwa 25 Prozent sein werden, die schon bei Aufnahme ins Krankenhaus oder während des Aufenthaltes eine mehr oder weniger schwere Thrombose und Lungenembolie entwickeln.“

Auf die Frage, wie der Anteil von die 25 Prozent der Patienten einzuschätzen ist:
„Es gibt Patienten, vor allem in der Chirurgie und der insbesondere in der Orthopädie, die eine noch höhere Rate an Thrombosen haben, beispielsweise bei Operationen zum Gelenksersatz. Im Bereich der nicht-chirurgischen Situationen könnte man diesen Anteil mit anderen Infektionskrankheiten vergleichen. Hierzu gibt es jedoch noch keine definitive Einschätzung. Momentan geht man nach den Laborbefunden und den Verläufen davon aus, dass eine Infektion mit SARS-CoV-2 etwas mehr Thrombosen verursacht als beispielsweise eine Infektion mit dem Influenzavirus. Auch wenn es noch kein wissenschaftlich gesichertes Wissen ist, geht man davon aus, dass der Anteil von 25 Prozent schon ziemlich der Wahrheit entspricht, also Thrombosen bei COVID-19 eher häufig vorkommen.“

„Die meisten Fachgesellschaften sind sich jetzt schon einig, dass wir bei COVID-19-Patienten vorsorglich die Blutgerinnung medikamentös hemmen sollten, also Antikoagulation zur Thrombose-Prophylaxe ein Muss ist. Denn 25 Prozent aller Patienten, die eine Thrombose entwickeln werden, ist schon ein großer Anteil, der eine Prophylaxe notwendig macht. Allerdings bleiben dabei auch Fragen ungeklärt. Wir wissen wir noch nicht, ob eine niedrige, für die Prophylaxe übliche Dosis von Heparin ausreicht, ob man höhere, klassisch zur Therapie eingesetzte Dosierungen bräuchte oder gar etwas dazwischen. Das ist sicher ein Feld, in dem man eine prospektive Studie bräuchte, um herauszufinden, ob und welche Patienten vielleicht von Anfang an höhere Dosierungen bräuchten. Momentan akzeptieren wir als Basiswissen, dass alle aufgenommenen COVID-19-Patienten eine prophylaktische Therapie mit Heparin brauchen.“

„Durch ACE2 als Rezeptor kann SARS-CoV-2 extrem effizient Lungengewebe infiltrieren. Aber auch Endothelzellen, also die Zellen der Gefäßwände, exprimieren diesen Rezeptor. Auf diese Weise ist es auch möglich, dass SARS-CoV-2 kleinere und auch größere Blutgefäße befallen kann und Thrombosen entstehen können. Aber auch durch den Befall der Lunge sorgt SARS-CoV-2 für ein erhöhtes Thromboserisiko, indem die Patienten durch teilweise schwere Lungenentzündungen nicht genug Sauerstoff bekommen. Darüber hinaus erfolgt in einigen Fällen auch eine enorme entzündliche Reaktion des Immunsystems auf das Virus erfolgt, was wiederum auch das Thromboserisiko steigert.“

Auf die Frage, inwiefern eine Beatmung der Patienten bei hohem Risiko für Lungenembolien und dadurch niedrige Sauerstoffwerte Sinn ergibt:
„Es ist auf jeden Fall wichtig, COVID-19-Patienten zu beatmen, um sie zu oxygenieren, wenn das nötig ist. Denn der Sauerstoffmangel, die Hypoxie, ist selbst, wie gesagt, auch schon ein Risikofaktor für Thrombosen. Woher kann man aber wissen, dass der Grund für den Sauerstoffmangel in der Lungenentzündung oder in einer Lungenembolie liegt? Oder an beidem zusammen? Das ist schwierig festzustellen. Wichtig ist aber, und das greifen aktuelle Ratschläge und Experten-Konsense auf, dass der Kliniker eine Thrombose als Grund für eine rapide Verschlechterung des Patienten auf dem Schirm hat. Er sollte an die Thrombose denken und schnell Diagnostik einleiten. Wird dann eine Lungenembolie festgestellt, muss auch eine gezielte Maßnahme zur Blutgerinnselauflösung ergriffen werden und nicht nur beatmet werden. Das kann dann Heparin in hoher Dosis sein oder sogar thrombolytische Medikamente.“

„Die Ergebnisse reihen sich gut ein in eine Reihe von klinischen und autoptischen Beobachtungen aus Italien, den Niederlanden und der Schweiz, welche über eine unerwartete Häufung von thrombotischen und thromboembolischen Komplikationen bei kritisch kranken COVID-19-Patienten berichten [1][2][3][4].“

„Gemeinsam mit den bereits bekannten Risikofaktoren für einen schweren Erkrankungsverlauf, welche als kleinsten gemeinsamen Nenner die ‚Un-Fitness‘ des Herz-Kreislaufsystems der Patienten haben, deuten auch diese Beobachtungen darauf, dass das Blutgefäßsystem zentrales Ziel der SARS-CoV-2-Infektion ist und eröffnet zugleich versprechende Wege möglicher Therapieansätze, welche bereits in der Klinik Einfluss finden.“

„Die Methodik an sich ist absolut adäquat, dennoch handelt es sich – wie bei fast allen Autopsiestudien – um Stichproben-basierte Aussagen.“

„Zusammen mit der Arbeit aus Basel [4] beschreiben die beiden Studien aktuell die größten Kohorten von COVID-19-Obduktionen (21 und zwölf untersuchte Verstorbene).“

„In der deutschen Autopsie-Studie wurde eine vollständige Autopsie durchgeführt, eine histologische Analyse, ein post-mortales CT (Eine Aufnahme per Computertomographie nach dem Tod; Anm. d. Red.) und eine Assoziation mit klinischen Daten. Die Ergebnisse zeigen eine interessante Häufung von venösen Thrombembolien. Dies ist insbesondere auch deswegen interessant, weil diese klinisch vor dem Tod nicht bekannt waren. Somit zeigt diese Studie, sowie auch andere neue Studien wie die aus Basel, einen potenziell wichtigen Mechanismus bei tödlich verlaufenden COVID-19-Infektionen.“

„Diese Daten könnten zur besserer Diagnostik und somit gezielter Therapie beziehungsweise Management solcher Patienten führen.“

„Besonders und meines Wissens bisher einzigartig ist die Durchführung einer kompletten Autopsie von zwölf konsekutiv auftretenden Fällen von COVID-19-Patienten. Diese wird weiter aufgewertet durch computertomographische Aufnahmen, Histologie und Virologie. Interessant und für mich überraschend ist die hohe Inzidenz an zum Tode führenden Lungenembolien, die klinisch nicht erkannt wurden. Ebenso überraschend war die hohe Rate an tiefen Beinvenenthrombosen, die Ursache für die aufgetretenen Lungenembolien. Diese Befunde suggerieren, dass SARS-CoV-2 das Blutgerinnungssystem moduliert. Auf welche Weise diese Modulation geschieht, sollte weiter erforscht werden. Persönlich wichtig fände ich in diesem Fall neben der Untersuchung der Blut-Laborbefunde auch die weitere Untersuchung der Knochenmarksbefunde von verstorbenen beziehungsweise schwer kranken COVID-19-Patienten. Knochenmarksbefunde wären sehr interessant, weil die Ursache von den in der Autopsiestudie beobachteten Gerinnungsstörungen mitunter in einer Fehlfunktion des Knochenmarks liegen könnte. Im Knochenmark werden die Blutplättchen gebildet, die neben den Gerinnungsfaktoren wichtige Funktionen bei der Blutgerinnung haben. Das Knochenmark wurde in dieser Studie nicht erhoben.“