Kein erhöhtes Risiko durch Paracetamol in der Schwangerschaft auf neurologische Entwicklungsstörungen

„Paracetamol ist eines der am häufigsten eingenommenen Medikamente während der Schwangerschaft. Weltweit wird es als Mittel der Wahl bei Fieber und Schmerzen in der Schwangerschaft empfohlen. Seit über zehn Jahren wird allerdings auch über potenzielle Auswirkungen auf die kindliche Entwicklung diskutiert, wobei insbesondere Störungen des zentralen Nervensystems im Blickpunkt stehen. Die wenig fundierten Verlautbarungen von US-Präsident Trump und seiner Regierung, dass die Einnahme von Paracetamol in der Schwangerschaft für die Zunahme von Kindern mit Autismusstörungen verantwortlich sei, hat im vergangenen September zu erheblicher Unruhe in der Bevölkerung geführt. Verunsicherte Schwangere fragen verstärkt nach harmloseren Alternativen. Nichtsteroidale Antiphlogistika (Medikamente, die entzündungshemmend wirken; Anm. d. Red.) wie Ibuprofen oder Diclofenac beziehungsweise Opioide sind jedoch in der Schwangerschaft nur mit erheblichen Einschränkungen verwendbar, also keinesfalls eine bessere Alternative. Auch der Verzicht auf eine adäquate Medikation kann zu Komplikationen führen, die mit unbehandelten Schmerzen und Fieber verbunden sind, wie beispielsweise Fehlgeburten, Frühgeburten oder angeborene Fehlbildungen.“

„Seit über zehn Jahren wird in Fachkreisen eine Diskussion über mögliche neurologische Langzeitschäden unter mütterlicher Anwendung von Paracetamol geführt. Eine plausible Erklärung für einen kausalen Zusammenhang fand sich bislang nicht. Statistische Berechnungen sind grundsätzlich ein wertvolles Hilfsmittel für eine Risikoabklärung, doch reichen sie nicht aus, um einen Nachweis von Ursache und Wirkung zu erbringen.“

„In den vergangenen Jahren wurde in verschiedenen Studien der Verdacht geäußert, dass durch die mütterliche Anwendung von Paracetamol in der Schwangerschaft das Risiko für kindliche Entwicklungsstörungen steigen könnte [1] [2]. Eine im April 2024 im Journal of the American Medical Association (JAMA) publizierte Studie schien die Lage zu entspannen [3]: Sie fand keine Anhaltspunkte für einen kausalen Zusammenhang zwischen Paracetamolkonsum während der Schwangerschaft und einem erhöhten Risiko für Autismus, ADHS und geistige Behinderung der Nachkommen. Die Analyse, die sich auf Daten einer landesweiten Kohorte von über 2,4 Millionen in Schweden geborenen Kindern stützt, bezieht auch Geschwisterkinder ein, die vor der Geburt nicht mit Paracetamol in Berührung gekommen waren. Anhand von Daten aus Schwedens nationalem Gesundheits- und Arzneimittelregister sammelten die Forscher Informationen zur Medikamenteneinnahme während der Schwangerschaft bei Geburten zwischen 1995 und 2019. Etwa 7,5 Prozent der Studienstichprobe – 185.909 Kinder – waren während der Schwangerschaft Paracetamol ausgesetzt. Das Team verfolgte jedes Kind bis zu 26 Jahre nach der Geburt und stellte zwar zunächst wie in ähnlichen früheren Studien ein geringfügig erhöhtes Risiko für Autismus, ADHS und geistige Behinderung fest. Die Wissenschaftler verglichen danach Geschwisterkinder, bei denen ein Geschwisterteil vor der Geburt im Mutterleib Paracetamol ausgesetzt war, während das andere nicht damit in Kontakt gekommen war. Dabei konnten die Autoren kein erhöhtes Risiko für eine neurologische Entwicklungsstörung nach mütterlicher Anwendung von Paracetamol erkennen. Die Studie von Ahlqvist et al. [3] beschäftigte sich ausschließlich mit der neurologischen Entwicklung der exponierten Nachkommen.“

„Die Einnahme von Paracetamol war in den vergangenen Jahren auch mit anderen kindlichen Beeinträchtigungen in Verbindung gebracht worden wie zum Beispiel Asthma bronchiale oder Hodenhochstand bei männlichen Nachkommen [4]. Allerdings konnten bereits Shaheen et al. [5] zeigen, dass ein erhöhtes Risiko für kindliches Asthma auch unter mütterlicher Anwendung anderer Analgetika (NSAID, Opioide) (Analgetika sind schmerzstillende Arzneistoffe, NSAID sind Nichtopioid-Analgetika; Anm. d. Red.) auftritt. Daraus ergab sich die Schlussfolgerung, dass wohl mütterliche Faktoren wie chronischer Schmerz oder Angst für die Entwicklung der kindlichen Beschwerden verantwortlich sein dürften.“

„Die vorliegende Meta-Analyse befasst sich mit einem möglichen Zusammenhang zwischen der mütterlichen Paracetamol-Anwendung während der Schwangerschaft und der Wahrscheinlichkeit von Autismus-Spektrum-Störungen, ADHS und geistigen Behinderungen bei den Nachkommen. Die Wahrscheinlichkeit jedes Ergebnisses wurde anhand adjustierter Schätzungen aus Studien mit geringem Verzerrungspotenzial beziehungsweise einer Nachbeobachtungszeit von mehr als fünf Jahren ermittelt. Um andere Einflussgrößen weitgehend auszuschließen, wurden bei der Auswertung primär Geschwistervergleichsstudien berücksichtigt. Dieses Vorgehen erhöht die Aussagekraft gegenüber vielen älteren Analysen erheblich. Geschwistervergleichsstudien können potenzielle Störfaktoren reduzieren, indem sie gemeinsame familiäre Faktoren wie die Genetik der Eltern, den sozioökonomischen Status und das häusliche Umfeld berücksichtigen und so möglicherweise eine robustere Einschätzung des möglichen Zusammenhangs zwischen einer bestimmten Einflussgröße und der späteren neurologischen Entwicklung liefern. Dabei wurde kein statistischer Zusammenhang zwischen der Paracetamol-Exposition während der Schwangerschaft und Autismus-Spektrum-Störungen (Odds Ratio 0,98, 95 Prozent Konfidenzintervall 0,93 bis 1,03; p = 0,45), ADHS (Odds Ratio 0,95, 95 Prozent Konfidenzintervall 0,86 bis 1,05; p = 0,31) oder geistiger Behinderung (Odds Ratio 0,93, 95 Prozent Konfidenzintervall 0,69 bis 1,24; p = 0,63) festgestellt (die angegebenen Chancenverhältnisse beziehen sich ausschließlich auf die Geschwister-kontrollierten Studien; Anm. d. Red.).“

„Wie D’Antonio und Kollegen der aktuellen Meta-Analyse feststellen, liegen die größten Einschränkungen der verfügbaren Evidenz aus den bisherigen Auswertungen in der Heterogenität bei der Erfassung der Paracetamol-Exposition während der Schwangerschaft (zum Beispiel Zeitpunkt und Dosierung) sowie in der Art und Dauer der Nachbeobachtung und der Messung der Ergebnisse. Da Paracetamol rezeptfrei erhältlich ist, basieren die Expositionsangaben oft auf selbst gemeldeten Informationen und unterliegen daher Melde- und Erinnerungsfehlern. Mütter betroffener Kinder erinnern sich möglicherweise eher an die Einnahme von Medikamenten beziehungsweise melden den Einsatz häufiger. Prospektive Kohortenstudien verwenden Tagebuch- oder Interviewdaten, die eine Expositionsmessung vor dem Ergebnis ermöglichen. Historische Kohortenstudien stützen sich auf bevölkerungsbasierte Datenbanken, wobei rezeptfreie Verwendungen übersehen und die tatsächlichen Verbrauchsmengen unterschätzt werden könnten.“

„Die aktuelle Publikation sieht keinen Beleg für einen klinisch relevanten Anstieg der Wahrscheinlichkeit von Autismus-Spektrum-Störungen, ADHS oder geistiger Behinderung bei Kindern von Schwangeren, die Paracetamol gemäß den Verordnungsempfehlungen einnehmen. Dies bestätigt die bestehenden Empfehlungen zur Sicherheit dieses Medikaments. Die Studie verdeutlicht, dass die zuvor in konventionellen Studien berichteten Zusammenhänge eher auf Störfaktoren wie Erkrankungen der Mutter, Fieber, genetische Belastung oder Umweltfaktoren zurückzuführen sind als auf eine kausale Wirkung von Paracetamol.“

„Selbstverständlich sollte der Einsatz von Paracetamol – wie bei jeder Medikamentenanwendung in der Schwangerschaft – nach wie vor unter strenger Indikationsstellung so kurz und moderat dosiert wie möglich erfolgen.“

„Ein permanentes Ringen um bestmögliche Evidenz muss insbesondere in der sensiblen Lebensphase der Schwangerschaft oberste Maßgabe sein. Politisch motivierte Vorstöße – wie von der aktuellen US-Regierung im Falle der Paracetamol-Anwendung in der Schwangerschaft – sind hier leider wenig hilfreich und führen allenfalls zur Verunsicherung aller Beteiligten.“

Auf die Frage, inwiefern das Vertrauen in die Sicherheit von Paracetomol unter Schwangeren durch die Aussage der Trump-Administration merklich gesunken ist: 
„Diese Fragen können durch das vorliegende Paper nicht beantwortet werden. Aufgrund des hohen Datenmaterials ist anzunehmen, dass sich die Anwendungen seit der Aussage von Präsident Donald Trump kaum verringert haben.“

Auf die Frage, inwiefern das Meta-Review helfen kann, Falschinformationen entgegenzuwirken:
„Die Studie liefert keine Informationen zur Dauer und Dosierung von Paracetamol. Daher muss die Beurteilung oberflächlich bleiben. Die Studie liefert also ‚mässige‘ Evidenz.“

„Die vorher bestehenden Daten haben bereits auf einen fehlenden Zusammenhang hingewiesen. Das Paper bringt in dem Sinne keine neuen Ergebnisse. Interessant wären die Subanalysen mit den unterschiedlichen Anwendungsdauern. Diese können hier aber nicht beurteilt werden.“

„Es gibt gute Daten, die nach der Anwendungsdauer von Paracetamol aufschlüsseln. An diese halten wir uns. Paracetamol ist ein Arzneistoff, der im Fall von Fieber eine wichtige Funktion ausübt, indem er der Prostaglandinausschüttung (Prostaglandine sind Hormone, die eine Rolle bei der Schmerzvermittlung spielen; Anm. d. Red.) und damit der Weheninduktion entgegenwirkt.“

„Paracetamol ist im Falle von Schmerzen und Fieber bei Infekten eine wichtige Hilfe für Schwangere, solange wir uns in der Kurzanwendung von maximal zwei Wochen und nicht in der Daueranwendung befinden.“

„Die Übersichtsarbeit scheint sehr solide durchgeführt und das Ergebnis verlässlich zu sein. Es wurden nur qualitativ hochwertige, ausreichend lange laufende Studien zusammengefasst. Auch bekannte Einflussfaktoren, die das Ergebnis verzerren könnten (sogenannte confounder) wurden vom Studienteam so gut wie möglich berücksichtigt. Laut Studienteam bestehen keine Interessenkonflikte, die Autorinnen und Autoren geben an, die systematische Übersichtsarbeit unbezahlt und in ihrer Freizeit durchgeführt zu haben.“

„Die systematische Übersichtsarbeit scheint eine vollständige und verlässliche Zusammenfassung der aussagekräftigsten Studien zur Sicherheit von Paracetamol in der Schwangerschaft hinsichtlich des Auftretens von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), dem Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) oder intellektuellen Entwicklungsstörungen beim Kind zu sein. Das Ergebnis zeigt absolut keinen Zusammenhang zwischen Paracetamol und ASD, ADHS oder anderen intellektuellen Entwicklungsstörungen.“

„Ein früher beobachteter scheinbarer Zusammenhang beruht wahrscheinlich auf Verzerrungen (Bias) in den Studien, wie zum Beispiel familiäre oder genetische Vorbelastung, Fehler in der Erinnerung der Teilnehmenden (sogenannte recall bias) oder Fieber und Erkrankungen der Schwangeren, die erst der Grund für die Paracetamol-Einnahme waren. Wie das Studienteam in der Übersichtsarbeit betont, erhöht hohes Fieber während der Schwangerschaft das Risiko für Fehlgeburten und Entwicklungsstörungen beim Kind. Ein wirksames fiebersenkendes und schmerzstillendes Mittel in der Schwangerschaft zur Verfügung zu haben, ist daher wichtig. Paracetamol ist eines der wenigen Medikamente, die Schwangere einnehmen dürfen. Ungerechtfertigt Angst vor dem Medikament zu schüren, ist unverantwortlich und geht auf Kosten der Gesundheit von Schwangeren und ihrer Kinder.“

„Die systematische Übersichtsarbeit von D‘Antonio et al. ist von hoher methodischer Qualität. Es wurden die gängigen Datenbanken wie Medline, Embase und die Cochrane Library sowie das Studienregister ClinicalTrials.gov, nach Primärstudien durchsucht. Insgesamt konnten 43 Studien in die Arbeit eingeschlossen werden, die einen Zusammenhang zwischen Paracetamol-Einnahme in der Schwangerschaft und Endpunkten wie Autismus-Spektrum-Störungen und Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (ADHS) untersuchten. Etablierte methodische Standards wie doppelt-unabhängiges Screening und Datenextraktion wurden eingehalten sowie eine Qualitätsbewertung der eingeschlossenen Studien durchgeführt. Das methodische Vorgehen wurde vorab in einem Register (PROSPERO) festgelegt. In der primären Analyse, wie auch in weiteren Subgruppen- und Sensitivitätsanalysen konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Paracetamol-Exposition und den untersuchten Endpunkten gezeigt werden.“

„Aus methodischer Sicht ist positiv hervorzuheben, dass ein besonderer Fokus auf sogenannte Geschwister-Vergleichsstudien gelegt wurde. Diese Studien haben eine geringere Wahrscheinlichkeit, dass aufgrund von genetischen, sozialen, oder anderen Umweltfaktoren systematische Fehler in der Analyse auftreten. Darüber hinaus wurden aber auch weitere vergleichende Studien eingeschlossen, die auf angemessene Art für verzerrende Faktoren (Adjustierung) in der Analyse korrigiert haben. Studien, die keine Korrektur für mögliche Störfaktoren vorgenommen haben, wurden ausgeschlossen. Die Ergebnisse legen nahe, dass berichtete Zusammenhänge älterer Studien wahrscheinlich eher auf verbleibende Störfaktoren wie Erkrankungen der Mutter, Fieber, genetische Anfälligkeit oder Umweltfaktoren zurückzuführen sind als auf eine kausale Wirkung von Paracetamol. Für zukünftige Aktualisierungen beziehungsweise weitere Arbeiten wäre eine formale Bewertung der Vertrauenswürdigkeit der Evidenz nach GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation, System, mit dem die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz eingeschätzt wird; Anm. d. Red.) wünschenswert.“

„Insgesamt bekräftigt diese sehr sorgfältig durchgeführte systematische Übersichtsarbeit, dass es aktuell keine überzeugenden Hinweise für einen Zusammenhang zwischen Paracetamol-Einnahme in der Schwangerschaft und Autismus-Spektrum-Störungen beziehungsweise ADHS gibt. Dies bekräftigt gängige, aktuelle Leitlinienempfehlungen zum Einsatz von Paracetamol in der Schwangerschaft.“