Wie reagiert das Immunsystem auf SARS-CoV-2?

„Erste Untersuchungen zeigen, dass die B-Zell-Immunantwort, die schützende Antikörper hervorbringen soll, bei COVID-19 anders als bei vielen anderen Infektionskrankheiten abläuft. In der Mehrheit der Infektionen durch Viren oder Bakterien sammeln die Antikörpergene der B-Zellen im Zuge der Immunauseinandersetzung Mutationen an, die das Antikörpermolekül sehr zielgenau an die entsprechenden Eiweiße des Erregers anpassen (Schlüssel-Schloss-Prinzip). Im Falle von COVID-19 haben verschiedene Arbeitsgruppen weltweit, darunter meine eigene [1], gefunden, dass bereits Antikörper ohne spezifische Mutationsreifung – gewissermaßen universellere Schlüssel – in der Lage sind, das SARS-CoV-2-Virus zu erkennen und – dies trifft zumindest für einen Teil dieser Antikörper zu – auch zu neutralisieren. Die Tatsache, dass die Mehrheit der Patienten im Verlauf der Infektion neutralisierende und nicht-neutralisierende Antikörper entwickelt, die gerade bei Patienten mit sehr schweren und zum Teil tödlichen Verläufen besonders hohe Titer (Konzentration der Antikörper im Blut; Anm. d. Red.) erreichen, lässt befürchten, dass bestimmte Antikörper möglicherweise einen ungünstigen Einfluss auf den Krankheitsverlauf nehmen könnten. Darüber hinaus bestehen Zweifel daran, dass eine solche naive B-Zell-Antwort, wie wir sie bei COVID-19 beobachten, ein langlebiges Immungedächtnis hervorrufen und damit einen Schutz vor einer erneuten Infektion bieten kann. Dies wird unterstützt durch mehrere Studien und unsere eigenen ersten Erfahrungen zu sinkenden Antikörpertitern bei Patienten schon wenige Wochen nach durchgestandener COVID-19-Erkrankung. Dies zeigt die Risikendes Konzeptes eines ‚Immunitätspasses‘ auf und unterstützt die Aufrechterhaltung der Hygiene- und Distanzregeln für alle Bevölkerungsgruppen. Wenngleich erste Impfstudien über erfolgreiche Antikörperinduktion berichten, bleibt darüber hinaus die Sorge einer möglicherweise nur kurzlebigen B-Zell-Immunität nach einer Impfung. Ich würde allerdings nicht sagen, dass dadurch die Hoffnung auf einen Impfstoff generell sinkt, da auch noch der zweite Arm der spezifischen Immunantwort über T-Zellen zu berücksichtigen ist – dazu ist allerdings noch eher weniger bekannt.“

Auf die Frage, was wir über die B-Zell-Immunität wissen:
„Auch wenn erste Ergebnisse auf einen teilweisen Verlust von neutralisierenden Antikörpern bei COVID-19-Patienten hinweisen, heißt dies noch lange nicht, dass dies mit einem Verlust der Immunität gegenüber dem Virus einhergeht. Bis dato ist noch über keine eindeutige Re-Infektion von genesenen COVID-19 Patienten mit SARS-CoV-2 berichtet worden. Neben der B-Zell-Immunität scheinen T-Zellen als andere Achse des Immunsystems nach ersten publizierten Arbeiten aus Singapur [2] und der University of Pennsylvania in den Vereinigten Staaten [3] bei dieser Erkrankung eine wichtige Rolle in der Immunabwehr des Virus zu spielen. Hoffnung macht die Tatsache, dass es einer deutschen Arbeitsgruppe um Florian Klein und mit Beteiligung mehrerer deutscher Zentren gelungen ist, neutralisierende Antikörper von Genesenen genau zu charakterisieren und nachzubauen [4], sodass hier gegebenenfalls bald eine passive Immuntherapie für kritisch erkrankte COVID-19-Patienten zur Verfügung stehen könnte – egal wie schwach das Immunsystem der Patienten auch immer sein mag.“

Auf die Frage, was wir über die T-Zell-Immunität wissen:
„Erste Arbeiten zeigen, dass in der Tat T-Zellen von genesenen COVID-19 -Patienten spezifische Eiweißmoleküle des SARS-CoV-2-Virus erkennen. Patienten, die 2003 die erste SARS-Infektion überlebt hatten, zeigten immer noch sogenannte T-Gedächtniszellen, die auch gegen das neue SARS-CoV-2-Virus reagierten [2]. Auch konnte eine T-Zell-Antwort gegen das Nukleokapsid-Protein (Hüllprotein des Virus; Anm. d. Red.) von SARS-CoV-2 in Menschen nachgewiesen werden, die nachweislich keinen Kontakt zu COVID-19-Erkrankten hatten und selbst absolut gesund sind. Allerdings ist völlig offen, inwieweit diese T-Zellen wirklich vor einer COVID-19-Erkrankung schützen und den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen könnten. Hierzu fehlen derzeit weitere Langzeitbeobachtungen – sowohl bei genesenen COVID-19-Patienten als auch bei Gesunden.“

Auf die Frage, welche Erkenntnisse für die Impfstoff-Forschungwichtig sind:
„Ein Lichtblick auf dem Weg zu einer Impfung gegen COVID-19 ist die Entdeckung, dass neutralisierende Antikörper von COVID-19-Patienten offensichtlich gar nicht so unterschiedlich sind im Vergleich zu Antikörpern, die bei Patienten viele Jahre vor der COVID-19-Pandemie gesammelt und nunmehr sequenziert wurden. Es scheint eine Art gemeinsame Vorläuferzelle unter den B-Zellen, die neutralisierende Antikörper bei uns Menschen produzieren, zu geben. Diese reift sehr schnell aus und ist in der Lage, spezifische Antikörper gegen SARS-CoV-2 zu produzieren. Nachdem der Reifungsprozess hinsichtlich der neutralisierenden Antikörper offensichtlich sehr schnell von statten geht, sollte auch die Stimulation von neutralisierenden Antikörpern durch eine Impfung prinzipiell gut funktionieren. Oder anders ausgedrückt: die wichtigsten Bauteile einer Immunabwehr sind von Natur aus bereits vorhanden, diese müssen nur noch richtig durch eine Impfung zusammengefügt werden. Erste Ergebnisse aus den Impfstudien, die derzeit weltweit mit hoher Geschwindigkeit laufen, deuten auf die erfolgreiche Produktion von neutralisierenden Antikörpern gegen SARS-CoV-2 in gesunden Probanden hin. Auch wenn diese Ergebnisse in die richtige Richtung deuten, muss der endgültige Nachweis der klinischen Wirksamkeit von Impfstoffen mit Geduld abgewartet werden. Erst wenn feststeht, dass eine Impfung die Menschheit wirklich vor COVID-19 schützt, ist das Klassenziel erreicht.“

Auf die Frage, was über eine mögliche Kreuzreaktivität bekannt ist:
„Es gibt erste Hinweise, dass viele Menschen eine gewisse Kreuzreaktivität gegenüber anderen Coronaviren jenseits von SARS-CoV-2 haben. Die Immunzellen, sogenannte T-Zellen, von Menschen, die noch nie Kontakt zu SARS-CoV-2 hatten, richten sich dabei gegen Hüllproteine des Virus, die Nukleokapsid-Proteine, aber auch nicht-strukturelle Eiweißmoleküle des Virus. Zum jetzigen Zeitpunkt ist allerdings völlig unklar, ob hierbei eine schützende Immunität hinsichtlich COVID-19 besteht oder durch solche Kreuzimmunität zumindest ein abgeschwächter Krankheitsverlauf bedingt sein könnte. Dazu ist dringend weitere Forschungsarbeit nötig, um besonders gefährdete Gruppen von Personen zu identifizieren und zu schützen.“

Auf die Frage, wie der generelle Wissensstand zur Immunantwort gegen SARS-CoV-2 bestellt ist:
„Die immunologische Forschung zu COVID-19 hat in den wenigen Monaten seit Entdeckung des neuen Coronavirus SARS-CoV-2 bereits erhebliche Erkenntnisse zu Tage gefördert. Neben der detaillierten Charakterisierung von sogenannten B-Lymphozyten mit exakter Sequenzierung von neutralisierenden Antikörpern ist es in Rekordzeit gelungen, auch den anderen Akteur des Immunsystems, die T-Lymphozyten, zumindest in ersten Ansätzen genauer zu beleuchten. Ein ‚Zuviel‘ an sogenannten CD4+-T-Zellen scheint eher einen ungünstigen Krankheitsverlauf mit starken Entzündungsreaktionen zu bedingen. Dagegen scheinen CD8+-T-Zellen eher schützend zu wirken und nach ersten Hinweisen auch die Erkrankung abzumildern. Aber es gibt auch eine Subgruppe an Patienten, genauer gesagt jeder fünfte COVID-19-Patient, der wohl keine Immunantwort, weder durch B- noch T-Zellen, entwickelt. Letztlich fehlen noch weitere Untersuchungen, um auf der Basis dieser ersten Erkenntnisse klar definierte klinische Risikogruppen zu definieren und somit auch frühzeitig in spezifischer Form zu intervenieren. Der Weg durch den Dschungel der komplexen Immunität von COVID-19 ist beschritten, aber das Ziel einer langanhaltenden Immunität, die uns vor dieser pandemischen Bedrohung langfristig schützt, ist noch nicht erreicht.“

Auf die Frage, was wir über die B-Zell-Immunität wissen:
„Mit jeder Studie verstehen wir besser, welche Antikörper in COVID-19-Patienten gebildet werden, ob diese das Potenzial haben vor SARS-CoV-2-Infektionen zu schützen und wie lange die Antikörper nach einer Infektion erhalten bleiben [5] [6]. Diese Erkenntnisse haben wichtige Auswirkungen für unser Verständnis, ob und wie lange Antikörper gegen eine erneute SARS-CoV-2-Infektion schützen. Dies wird auch die Entwicklung von passiver Immunisierung durch Antikörpertransfers sowie die globalen Anstrengungen für Impfstoffe direkt beeinflussen.“

„Unter gewissen Umständen können Antikörper die Viruserkrankung verschlechtern (‚antibody-dependent enhancement‘ (ADE)). ADE ist hinlänglich bei anderen Infektionen wie zum Beispiel Dengue-Fieber bekannt. Für COVID-19 gibt es zwar bislang keine Anhaltspunkte [7], dies wird jedoch in den anlaufenden klinischen Studien für SARS-CoV-2-Impfungen sicherlich ein wichtiger Aspekt der Risikoabschätzung sein.“

Auf die Frage, was wir über die T-Zell-Immunität wissen:
„T-Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Bekämpfung vieler Virusinfektionen durch unser Immunsystem. Mit die wichtigsten T-Zell-Populationen sind CD8+-T-Zellen (umgangssprachlich Killer-T-Zellen), die die infizierte Zellen direkt abtöten können sowie CD4+-T-Zellen (T-Helferzellen), die unter anderem B-Zellen bei der Antikörperproduktion unterstützen. In den letzten Wochen gab es eine Reihe wichtiger Studien, die die T-Zell-Antwort in COVID-19-Patienten bis ins molekulare Detail untersucht haben [3]. Patienten mit schweren Krankheitsverläufen scheinen weniger T-Zellen zu haben [8].“

„Diese Studien sind allerdings zumeist korrelativ und die genaue Rolle der T-Zellen bei der Bekämpfung von SARS-CoV-2 als auch für den Krankheitsverlauf ist daher nicht endgültig geklärt. Weitere offene Fragen betreffen die Dauer des etwaigen Immunschutzes durch T-Gedächtniszellen gegen spätere Re-Infektionen sowie, ob in Entwicklung befindliche Impfstoffe neben Antikörpern auch effektive T-Zell-Antworten induzieren.“

Auf die Frage, was über eine mögliche Kreuzreaktivität bekannt ist:
„Kreuzreaktivität kann sowohl über Antikörper als auch T-Zell-Antworten entstehen. Zurzeit wird intensiv erforscht, ob vorangegangene Infektionen mit anderen humanen Coronaviren wie SARS-CoV oder anderen respiratorischen Coronaviren einen gewissen Teilschutz bei COVID-19-Patienten bieten, also eine Kreuzimmunität [2] [9] [10]. Dies könnte eine Erklärung liefern für die zu beobachtenden sehr unterschiedlichen klinischen Verläufe bei COVID-19-Patienten, und würde auch die Entwicklung von Immunisierungsstrategien und Impfstoffentwicklung unterstützen.“

Auf die Frage, wie der generelle Wissensstand zur Immunantwort gegen SARS-CoV-2 bestellt ist:
„Angesichts einer in dieser Dimension in den letzten 100 Jahren nicht aufgetretenen Infektionserkrankung hat die internationale Forschung Unglaubliches geleistet in den letzten sieben Monaten. Unser Wissensstand über die Immunantwort gegen SARS-CoV-2 im menschlichen Körper nimmt täglich zu und die Forschung zieht über Grenzen hinweg am selben Strang. Gleichzeitig stehen wir vor einer riesigen und nicht dagewesenen Herausforderung bei der Bekämpfung einerInfektionserkrankung. Wie wichtig sind die einzelnen Komponenten der Immunantwort zur Virusbekämpfung? Wie lange hält ein möglicher Immunschutz bei natürlicher Infektion und bei Impfung an? Wie interferiert das Virus mit der Immunantwort? Kann das Virus mittels Mutationen der Immunantwort ‚entkommen‘? Welche Rolle spielt die Immunantwort bei der Pathologie in der Lunge und anderen Organen? Diese und andere wichtige Fragen verlangen mehr Zeit und Geduld – und ausreichend Fördermittel – um COVID-19 im Detail zu erforschen und zu verstehen und letztlich auch Schutzimpfungen für jederfrau/mann zur Verfügung zu stellen.“

Auf die Frage, welche Tipps zur Berichterstattung zum Thema gegeben werden können oder welche Meilensteine wichtig werden:
„Ich finde, das SMC macht eine super Arbeit. Je mehr man Wissenschaftler für kritisches Feedback einbindet, umso besser lässt sich auf die wirklich wichtigen Fortschritte fokussieren. Die Flut an Publikationen und Preprint-Artikeln erleichtert dies naturgemäß nicht. Mich persönlich wundert es auch ein wenig, wie früh uns eine Impfung versprochen wird – nicht unbedingt von den Medien, sondern von den anderen Stakeholdern. Diese Erwartungshaltung könnte man kritisch hinterfragen. Darüber hinaus stellen sich auch eine Vielzahl an gesellschaftlichen Fragestellungen – zu Impfverweigerern und einer Impfpflicht, zur gerechten Verteilung der Impfstoffe, zu wirtschaftlichen und politischen Interessenlagen und zu Lektionen für die nächste Pandemie – so wie wir denn Impfstoffe haben.“

„Aktuell entschlüsseln verschiedene Laboratorien fieberhaft die adaptiven B-Zell- und T-Zell-Antworten in der akuten COVID-19-Infektion mit SARS-CoV-2. Warum die SARS-CoV-2-Infektion so viel schwerer verläuft als eine Infektion mit anderen Erkältungen auslösenden Coronaviren ist zurzeit vollkommen unklar. Auch scheint eine vorherige Infektion mit einer dieser endemischen Virusvarianten nicht vor einer Infektion mit SARS-CoV-2 zu schützen, aber genaue Daten fehlen selbst zu dieser Frage.“  

„Die in ‚Nature‘ veröffentliche Studie von Frau Le Bert et al. [2] hat nunmehr wichtige erste Ergebnisse geliefert und gezeigt, dass es kreuzreagierende T-Zell-Antworten gegen verschiedene Corona-Epitope (spezifische Abschnitte eines Antigens, die Rezeptoren des Immunsystems erkennen; Anm. d. Red) gibt und – vielleicht viel wichtiger –, dass aus diesem Grund auch Patienten ohne vorherigen Kontakt mit SARS-CoV-2, T-Zell-Antworten gegen dieses Virus aufweisen. Dabei ist völlig unklar, was dies für den relativen Immunschutz, den diese Probanden haben könnten, oder den möglichen Krankheitsverlauf von COVID-19 bedeuten kann.“

„Eine weitere wichtige und technisch hochwertige in ‚Science‘ veröffentlichte Studie [3] untersuchte auf molekularer Ebene die Charakteristik von B- und T-Zellen und konnte statistisch bestimmte Kombinationen von Zelltypen, die zum Beispiel die Aktivierung der Immunzellen anzeigten, mit bestimmten Krankheitsverläufen korrelieren. In dieser Studie wurden die B- und T-Zellen in ihrer Gesamtheit analysiert und nicht ausschließlich virusspezifische Zellen angesehen. In einer ähnlichen, aber sehr viel kleineren Studie konnten wir ebenfalls sehen, dass gerade die T-Zellen während einer COVID-19-Erkrankung aktiviert waren, aber keinesfalls erschöpft. Die Zellen zeigten dabei ähnliche Charakteristika wie während einer Malaria-Infektion [11].“

„Relativ rasch in der COVID-19-Epidemie sind zuverlässige SARS-CoV-2-spezifische Antikörpertests entwickelt worden. Ein positiver Antikörpertest zeigt zunächst einmal nur an, dass ein Patient Kontakt hatte mit dem Virus – IgM bei einer akuten, frühen Infektion; IgG in der späteren Infektion (verschiedene Immunglobuline (Ig), also Antikörper; Anm. d. Red). Inwieweit diese Antikörper-Antwort auf einen sicheren Immunschutz hinweist oder ob sie besonders hoch oder qualitativ besonders sein muss, ist derzeit vollkommen unklar. Erste Ergebnisse weisen darauf hin, dass das SARS-CoV-2-Virus recht universell bei den meisten Patienten eine breite und starke B- und T-Zell-Antwort auslöst. Es ist wahrscheinlich, dass sich ein genesener COVID-19-Patient jedenfalls in den folgenden Monaten nicht wieder infiziert, oder wenn es im Verlauf zu einer Infektion käme, höchst wahrscheinlich einen leichteren Krankheitsverlauf aufzeigen würde. Doch zurzeit gibt es keinerlei Beweise für diese Annahmen.“

„Vieles lernen wir aktuell in Echtzeit und zusammen mit unseren Patienten. So lernen wir einerseits, dass es zum Teil zu chronischen Verläufen bei Patienten mit gestörter B-Zell-Antwort kommen kann, wie es bei Immunsuppression oder als Teil einer Chemotherapie der Fall sein kann [12]. Andererseits gibt es Beispiele von Patienten, die das Virus ohne eine B-Zell-Antwort und nur mit der T-Zell-Antwort ausheilen konnten. Inwieweit diese Patienten vor einer Re-Infektion geschützt sind, bleibt abzuwarten.“

„Aus dem Antikörperverlauf anderer Virusinfektionen, wie der natürlich ausgeheilten Hepatitis-C-Infektion, ist bekannt, dass eine T-Zell-Antwort noch über Jahre bestehen bleibt, obwohl die Antikörper bei einigen Patienten nicht mehr nachweisbar sind. Auch haben wir in den vergangenen Jahren verstanden, dass der virusspezifische Antikörper-Titer (Konzentration der Antikörper im Blut; Anm. d. Red.) unterschiedlich zu bewerten ist. So verstehen wir, dass der Antikörper gegen Hepatitis B nach entsprechender HBV-Impfung noch bei niedrigeren Impftitern – anders als erwartet – auch noch nach Jahren Impfschutz vermittelt. Am Beispiel der Masernimpfung haben wir erst in den vergangenen Jahren verstanden, dass bei nachlassenden Impftitern eine generelle dritte Impfung im Erwachsenenalter zu empfehlen ist, um sicheren Impfschutz zu gewährleisten.“

„Aktuell ist auch vollkommen unklar, welche Immunantworten für einen sicheren Impfschutz benötigt werden und in wieweit etwaige durch Impfungen induzierte Antikörper-Titer aufrechterhalten werden können. Insbesondere können die durch eine natürliche Infektion hervorgerufenen Immunantworten nur bedingt mit den durch Impfstoffe hervorgerufenen Immunantworten verglichen werden.“

„Insgesamt bewegt sich das Feld rasend schnell. Es ist gut, dass wichtige Forschungsergebnisse rasch veröffentlicht und breit diskutiert werden. Doch trotzdem muss in der Wissenschaft – frei nach der Wissenschaftstheorie von Popper, Raum bleiben für Diskussionen, das Aufstellen von zunächst unscharfen oder falschen Hypothesen und dem Herauskristallisieren weiterer Erkenntnisse und festem Lehrbuchwissen. Im Falle der COVID-19-Epidemie findet dieser Prozess in Echtzeit und direkt vor der Weltöffentlichkeit statt.“